Ein Interview mit dem Biologen Vadim Gladyshev über die Ursachen des Alterns und die Aussichten auf eine Verlängerung des Lebens
Das Labor für Systembiologie des Alterns wurde am N. N. Belozersk Moscow State University im Jahr 2017 finanziert durch ein Stipendium der Regierung der Russischen Föderation. Es wird von einem Absolventen der Moskauer Staatsuniversität geleitet, Professor an der Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" fragte ihn, warum wir alt werden, was wir damit machen sollen und was seine Kollegen in Russland und den USA tun.
Es gibt einige Konzepte des Alterns. Betrachten wir diesen Prozess zunächst auf einer kleinen zellularen Ebene. Wie würden Sie eine alte Zelle definieren?
- Aus meiner Sicht ist Altern die Anhäufung schädlicher Veränderungen mit dem Alter. Dies ist nicht nur eine molekulare Schädigung, Veränderungen können unterschiedlich sein: Es kann eine übermäßige oder unzureichende Menge einer Komponente oder ein zelluläres Ungleichgewicht oder einige andere Veränderungen vorliegen. Beispielsweise ist in der Zusammensetzung des Proteinkomplexes ein Protein mehr als notwendig und das andere nicht ausreichend. Diese Veränderungen häufen sich mit dem Alter. Dies gilt sowohl für die Zelle als auch für den Organismus, da die meisten einzelligen Organismen ebenso wie die mehrzelligen Organismen altern und es keinen großen Unterschied gibt. In einem mehrzelligen Organismus ist es jedoch schwieriger, weil verschiedene Organe und verschiedene Zellen innerhalb der Organe darin altern und irgendwie miteinander interagieren. Unterschiedliche Organe können unterschiedlich schnell altern, unterschiedliche Zellen können unterschiedlich schnell altern und alle beeinflussen sich gegenseitig.
Gibt es eine Art Grenze, an der Sie einen alten Käfig von einem alten unterscheiden können?
- Nein, es ist so ein kontinuierlicher Prozess. Das Altern beginnt eigentlich mit der Befruchtung. Das Ei wurde befruchtet, ein neuer Organismus entstand und begann sofort zu altern. Es ist nur so, dass die Embryonen eine hohe Sterblichkeit aufweisen, so dass Schäden vor dem Hintergrund von allem anderen noch nicht sichtbar sind. Dies manifestiert sich tatsächlich erst nach neun Jahren beim Menschen, wenn die Sterblichkeit mit zunehmendem Alter zu steigen beginnt.
Können Sie eine Hauptursache für das Altern herausgreifen?
- Das ist das Problem. Es ist nicht klar, wie ein Experiment durchgeführt werden soll, das den Übergang des gesamten Systems in den alten Zustand und nicht einige seiner Teile widerspiegelt. Normalerweise nehmen sie an einem bestimmten Gen oder einer bestimmten Organelle teil und betrachten sie, um das Altern zu verstehen. Dies kann jedoch das Alterungsbild des gesamten Organismus nicht vollständig widerspiegeln.
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Wir können also keinen einzelnen Faktor als Ursache bezeichnen?
- Es gibt keinen Hauptgrund für das Altern. Es kann im Prinzip nicht existieren. Stellen Sie sich folgende Situation vor: Ein Faktor ist einschränkend geworden. Hier ist es - der Hauptgrund für das Altern, weil dadurch alles alt wird. Es ist dann zu erwarten, dass die natürliche Selektion für alle anderen Komponenten schwächer wird. Nehmen wir an, es gibt ein anderes Protein, das sehr gut funktioniert, nicht abgebaut wird und das ganze Leben funktioniert. Und eine Mutation entstand in ihm, er wurde dadurch etwas schlimmer. Aber es wird keine Rolle spielen, es wird nicht durch Selektion beseitigt, da ein weiterer Grund für das Altern immer noch begrenzt ist. Dann entstand eine Mutation in einem anderen Gen, in einem dritten … Alles wird allmählich immer schlimmer, bis es mit dem Faktor synchronisiert ist, der zu Beginn der Hauptfaktor war. Infolgedessen werden wiederum viele Faktoren beim Altern zusammenwirken, und es wird keinen einzigen geben. Aber die Synchronisation wird nicht perfekt sein,und dies manifestiert sich unterschiedlich in verschiedenen Arten. Mäuse, insbesondere Labormäuse, sterben häufig an bestimmten Krebsarten, und Menschen sterben an Herzerkrankungen. Dies geschieht, weil die Synchronisation der Auslöschungsprozesse nicht absolut ist und es eine andere Veranlagung für altersbedingte Krankheiten gibt.
Wie eindeutig ist die Alterung der Zellen und die Alterung des Organismus miteinander verbunden? Angenommen, wir haben eine nackte Maulwurfsratte, die praktisch nicht altert. Gleichzeitig haben Sie kürzlich geschrieben, dass darin einige Mechanismen des Alterns gefunden wurden. Bedeutet dies, dass einzelne Zellen altern, die Maulwurfsratte selbst jedoch nicht?
- Nein, das stimmt nicht ganz. Ich denke, der Bagger wird auch alt. Er lebt nur sehr lange. Und weil sich unser Schaden zusammen ansammelt, ist es schwierig, die Grundursache zu finden. Aber manchmal können Sie eine Art Referenzprotein manipulieren, das viele andere Prozesse beeinflusst. Nehmen wir an, wir haben es entfernt - alles hat sich verändert, der Körper ist anders geworden und jetzt altert er etwas anders und kann länger altern. So ist es auch mit dem Bagger: Er altert länger und so lange, dass es sehr schwierig ist, diesen Vorgang zu bemerken.
Aber sammeln sich noch einzelne alternde Zellen in seinem Körper an?
- Sicher. Zum Beispiel hat es Neuronen. Sie entstehen während der Embryonalentwicklung. Dann werden sie nicht ersetzt, sie sind nicht erneuerbare Zellen. Manchmal passiert etwas in ihnen, zum Beispiel eine Mutation oder ein anderer Fehler - das Neuron ist gestorben und kann in keiner Weise ersetzt werden. Einige Zeit ist vergangen - ein anderes Neuron stirbt, ein anderes, ein drittes. Es stellt sich heraus, dass der Körper nur altern kann. Dies gilt für jedes Säugetier.
Vladimir Skulachev und Mitautoren gehen davon aus, dass es sich bei der Maulwurfsratte um eine neotische Maus handelt (dh um eine Maus, bei der die Entwicklung stark verlangsamt wird, daher beginnen sich die Individuen in der Kindheit zu reproduzieren - Anmerkung des Autors), und ein Mann ist ein neotischer Affe. Daher altert eine Maulwurfsratte langsamer als eine Maus, und wir - langsamer als Affen. Haben wir eigene Mechanismen, die es uns ermöglichen, langsamer zu altern?
- Das ist eine interessante Frage. Wir haben ein Projekt zu diesem Thema im Moskauer Labor. Wir versuchen nur, auf der Ebene der Evolutionsprozesse einige Gemeinsamkeiten zwischen Mensch und Maulwurfsratte im Vergleich zu ihren engsten Verwandten zu entdecken, die nicht neoten sind. Im laufenden Betrieb werden die Gene, die für diese Prozesse verantwortlich sind, nicht gefunden, aber wir suchen immer noch.
Besteht die Möglichkeit, dass wir dem Bagger einen Mechanismus für die Langlebigkeit ausleihen können?
- Ja, das ist eine der Hauptideen in meinem Labor. Wir wollen langlebige Organismen, einschließlich der Maulwurfsratte, untersuchen und irgendwie die Mechanismen nutzen, die in ihnen während der Evolution entstanden sind. Aber für die Menschen ist dies natürlich keine Frage von morgen, denn zuerst müssen Sie nach Mäusen suchen.
Diagramm der vergleichenden Lebensdauer verschiedener Tiere. [A] Maximale Lebensdauer, bezogen auf die Masse eines Erwachsenen; [B] Beispiele für langlebige Arten; [C] Vergleichende Position einiger Säugetierarten in Bezug auf ihre durchschnittliche Lebensdauer. Illustration aus einem Artikel von Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekulare Signaturen der Langlebigkeit: Erkenntnisse aus artenübergreifenden Vergleichsstudien / Seminaren in Zell- und Entwicklungsbiologie.
Welche der Strategien zur Verlängerung des Lebens hat Ihrer Meinung nach in naher Zukunft die meisten Chancen?
- Ein Trend sind einfache Eingriffe wie Kalorienreduzierung, sie sind bereits vorhanden, sie können getestet werden. Das Anziehen von Mechanismen von langlebigen Organismen ist ein zweiter, längerfristiger Trend mit dem Potenzial für drastischere Änderungen der Lebensdauer. Herkömmliche einfache Eingriffe bei Mäusen verlängern das Leben um maximal 20-30%. Wenn Sie es auf eine Person übertragen - und höchstwahrscheinlich funktionieren [solche Interventionen] für sie nicht so gut -, bedeutet dies im Idealfall eine Erhöhung der [Lebenserwartung] um 10 oder 20 Jahre. Und es gibt noch eine dritte Option - es ist völlig neu, es wurde nur ein Artikel zu diesem Thema veröffentlicht, es gibt hier noch wenig Daten - dies ist eine Verjüngung in vivo im Körper, wenn die sogenannten "Yamanaka-Faktoren" ausgedrückt werden können. Dies sind vier Transkriptionsfaktoren, die es einer Zelle ermöglichen, von einem erwachsenen in einen embryonalen Zustand überzugehen. Diese Arbeit kam vor einem Jahr heraus. Dort exprimierten Wissenschaftler diese vier Gene in Mäusen, einige der Zellen gingen in einen jüngeren Zustand über und die Maus begann länger zu leben. Das Problem ist jedoch folgendes: Wenn wir die Zelle verjüngen, erhöhen wir die Wahrscheinlichkeit von Krebs erheblich. Deshalb haben sie in dieser Arbeit ein wenig geschummelt oder so: Sie haben ein Experiment an einem kurzlebigen Mäusestamm durchgeführt, der keine Zeit hatte, Krebs zu entwickeln. Im Prinzip ist dies jedoch eine sehr gute Idee. Sie können gleichzeitig Krebs verjüngen und bekämpfen, diese Strategien kombinieren. Dieser Bereich hat großes Potenzial. Ich habe von mehreren Labors gehört, dass derzeit zu diesem Thema geforscht wird. Wir erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Krebs erheblich. Deshalb haben sie in dieser Arbeit ein wenig geschummelt oder so: Sie haben ein Experiment an einer kurzlebigen Linie von Mäusen durchgeführt, die keine Zeit hatten, Krebs zu entwickeln. Im Prinzip ist dies jedoch eine sehr gute Idee. Sie können gleichzeitig Krebs verjüngen und bekämpfen, diese Strategien kombinieren. Dieser Bereich hat großes Potenzial. Ich habe von mehreren Labors gehört, dass derzeit zu diesem Thema geforscht wird. Wir erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Krebs erheblich. Deshalb haben sie in dieser Arbeit ein wenig geschummelt oder so: Sie haben ein Experiment an einer kurzlebigen Linie von Mäusen durchgeführt, die keine Zeit hatten, Krebs zu entwickeln. Im Prinzip ist dies jedoch eine sehr gute Idee. Sie können gleichzeitig Krebs verjüngen und bekämpfen, diese Strategien kombinieren. Dieser Bereich hat großes Potenzial. Ich habe von mehreren Labors gehört, dass derzeit zu diesem Thema geforscht wird.
„In diesem Fall haben wir möglicherweise das Problem, dass wir langsamer lernen, Krebs zu bekämpfen, als Zellen neu zu programmieren
- Warum bei Krebs in den letzten Jahren ebenfalls sehr große Fortschritte erzielt wurden. Krebs wird nun sequenziert, die Haupttreiber wurden für jede Krebsart gefunden, und für diese Treiber werden Inhibitoren ausgewählt. Bisher war die Behandlung einfach: Chemotherapie oder Radio - und hallo, es ist für alle gleich. Und jetzt nehmen sie Krebs, sequenziert und wissen bereits, welchen Inhibitor sie nehmen sollen, der genau auf das Gen wirkt, das sie verwirrt. Dies ist eine ganz andere Ebene.
Verfasser: Polina Loseva
