COVID-19 ist ein Babyvirus. Es besteht aus nur 29 Proteinen. Trotzdem hat das Coronavirus bereits 80.000 Menschen getötet und die ganze Welt zum Scherz gebracht. Darüber hinaus gibt es nur sehr wenige Schwächen, die ausgenutzt werden können. Atlantic schreibt darüber, was Wissenschaftler bereits über das Virus erfahren haben und wie sie die neue Krankheit bekämpfen wollen.
Neunundzwanzig. Dies ist die maximale Menge an Proteinen im Arsenal des neuen Coronavirus, um menschliche Zellen anzugreifen. Das heißt, 29 Proteine gegenüber Zehntausenden von Proteinen, die einen viel komplexeren und fein organisierten menschlichen Körper bilden. 29 Proteine, die genug Zellen in genügend Organismen eingefangen haben, um über 80.000 Menschen zu töten und die Welt auf Eis zu legen.
Wenn es möglich wird, COVID-19 (mit Hilfe eines Impfstoffs, einer Behandlung oder eines Arzneimittels) zu stoppen, wird dies durch Blockieren solcher Proteine erreicht, so dass sie den menschlichen Zellmechanismus nicht einfangen, unterdrücken und umgehen können. Das Coronavirus mit seinen erbärmlichen 29 Proteinen mag wie ein primitives kleines Ding erscheinen, aber das macht es so schwer zu kämpfen. Er hat nur sehr wenige Schwächen auszunutzen. Im Vergleich dazu können Bakterien Hunderte von Proteinen enthalten.
Wissenschaftler suchen nach Schwachstellen für das SARS-CoV-2-Coronavirus, das die COVID-19-Krankheit verursacht, da im Januar in Wuhan, China, mysteriöse Fälle von Lungenentzündung verursacht wurden. In drei kurzen Monaten konnten Laboratorien auf der ganzen Welt einzelne Proteine gezielt untersuchen und einige ihrer Strukturen Atom für Atom mit Rekordgeschwindigkeit berechnen und zeichnen. Andere Forscher untersuchen die molekularen Bibliotheken und das Blut der geborgenen Menschen und suchen nach Substanzen, die diese viralen Proteine fest binden und unterdrücken können. Derzeit werden mehr als 100 zugelassene und experimentelle Arzneimittel auf ihre Verwendung gegen COVID-19 getestet. Mitte März wurde dem ersten Freiwilligen ein experimenteller Impfstoff der Firma Moderna injiziert.
Einige Forscher testen, wie diese 29 Proteine mit verschiedenen Teilen der menschlichen Zelle interagieren. Das Ziel der Forschung ist es, Medikamente zu finden, die den Wirt angreifen, aber nicht das Virus. Dies scheint weit von der Bekämpfung eines Virus entfernt zu sein, aber mit solchen Suchvorgängen können Sie den Replikationszyklus des Virus verfolgen. Im Gegensatz zu Bakterien können sich Viren nicht selbst kopieren. "Das Virus nutzt Trägermechanismen", sagt der Mikrobiologe Adolfo García-Sastre von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Medical Center. Sie bringen die Zellen des Wirts dazu, ihre viralen Genome zu kopieren und ihre viralen Proteine herzustellen.
Eine Idee ist es, diese Art von Arbeit zu stoppen, die auf Geheiß des Virus begonnen wurde, ohne die normale Funktion der Zelle zu beeinträchtigen. Hier ist es kaum möglich, eine Analogie mit einem Antibiotikum zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 zu ziehen, das wahllos fremde Bakterienzellen abtötet. "Ich denke, es ist eher eine Krebstherapie", sagte mir Kevan Shokat, Pharmakologe an der University of California in San Francisco. Mit anderen Worten, wir können über die selektive Zerstörung menschlicher Zellen sprechen, die wild geworden sind. Dies ermöglicht es, mit zusätzlichen Zielen umzugehen, wirft jedoch auch ein Problem auf. Für ein Medikament ist es viel einfacher, den Unterschied zwischen einer Person und einem Bakterium zu erkennen, als zwischen einer Person und einer Person, die sich einem Virusangriff unterzogen hat.
So werden antivirale Medikamente selten zum "Wundermittel", das Antibiotika zur Bekämpfung von Bakterien sind. Das Medikament Tamiflu kann beispielsweise die Dauer von SARS um ein oder zwei Tage verkürzen, die Krankheit jedoch nicht vollständig heilen. Medikamente gegen HIV und Hepatitis C müssen mit zwei oder drei anderen Medikamenten gemischt werden, da das Virus schnell mutieren und resistent werden kann. Die gute Nachricht bei SARS-CoV-2 ist, dass es nach viralen Maßstäben nicht sehr schnell mutiert. Im Verlauf der Krankheit können Sie andere Behandlungsziele auswählen.
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Verhindern Sie, dass das Virus in die Zelle eindringt
Beginnen wir damit, wo der Virus auftritt. Das Virus wird in die Wirtszelle ausgetrickst. SARS-CoV-2 ist mit Lutscher-ähnlichen Proteinen bedeckt. Die Spitzen dieser Stacheln können an den ACE2-Rezeptor binden, der in einigen menschlichen Zellen vorhanden ist. Aufgrund dieser Spike-Proteine haben Coronaviren aus der Gruppe, darunter SARS-CoV-2, MERS-CoV (Coronavirus mit Atemwegssyndrom im Nahen Osten) und SARS (SARS-Virus), ihren Namen erhalten - schließlich bilden sie eine Art Krone. Diese drei Coronaviren sind aufgrund ihrer Spike-Proteine so ähnlich, dass Wissenschaftler eine Strategie zur Behandlung von MERS und SARS zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 anwenden. Klinische Studien mit dem Impfstoff von Moderna konnten so schnell beginnen, weil sie auf früheren Forschungen zum MERS-Protein aufbauen.
Das Spike-Protein steht auch im Mittelpunkt der Antikörpertherapie. Solche Behandlungen können schneller entwickelt werden als eine neue Pille, da in diesem Fall die Stärke des menschlichen Immunsystems beteiligt ist. Das Immunsystem zwingt eine Proteinverbindung, die als Antikörper bezeichnet wird, fremde Proteine zu neutralisieren, wie sie von einem Virus getragen werden. Einige amerikanische Krankenhäuser versuchen, Patienten mit antikörperreichem Plasma von Patienten zu transfundieren, die sich erfolgreich mit COVID-19 infiziert haben. Heutzutage testen Forschungsteams und Biotech-Unternehmen auch das Plasma von geborgenen Menschen, um Antikörper zu bestimmen, die in Fabriken in großen Mengen produziert werden können. Das Spike-Protein ist ein vollkommen logisches Ziel für Antikörper, da sich viel davon außerhalb des Virus befindet. Auch hier sind die Ähnlichkeiten zwischen SARS-CoV-2 und SARS von Vorteil."Es ist SARS so ähnlich, dass wir einen Vorsprung haben und einen Vorsprung haben", sagt Programmmanagerin Amy Jenkins von der Agentur für fortgeschrittene Verteidigungsforschungsprojekte, die vier verschiedene Teams finanziert, die an Antikörpertherapien arbeiten. zur Behandlung von COVID-19.
Das SARS-CoV-2-Virus reicht jedoch nicht aus, um nur sein Spike-Protein an den Rezeptor zu binden, um in die Zelle zu gelangen. Tatsächlich ist die Wirbelsäule passiv, bis sie sich in zwei Teile teilt. Das Virus verwendet ein anderes menschliches Enzym, beispielsweise Furin oder TMPRSS2 (ein dissonanter Name), das versehentlich das Spike-Protein aktiviert. Einige experimentelle Medikamente sollen verhindern, dass diese Enzyme unbeabsichtigt die Arbeit des Virus ausführen. Ein möglicher Mechanismus für den Hype um das Malariamedikament Hydroxychloroquin, auf das Trump fixiert ist, ist genau die Unterdrückung der Aktivität der Dornen.
Wenn das Spike-Protein aktiviert ist, fusioniert SARS-CoV-2 mit der Wirtszellmembran. Er injiziert sein Genom und steigt ein.
Beeinträchtigen Sie die Reproduktion des Virus
In einer menschlichen Zelle scheint das nackte Genom von SARS-CoV-2 eine bestimmte Art von RNA zu sein, ein Molekül, das normalerweise Anweisungen zur Herstellung neuer Proteine gibt. Daher beginnt die menschliche Zelle, wie ein Soldat, der einen neuen Befehl erhalten hat, gehorsam, neue virale Proteine zu produzieren, und es erscheinen neue Viren.
Die Replikation ist ein komplexer Prozess, den antivirale Medikamente beeinflussen können. "Es sind viele, viele Proteine beteiligt … und viele potenzielle Ziele entstehen", sagt die Virologin Melanie Ott, die bei Gladstone Research und an der University of California in San Francisco arbeitet. Beispielsweise beeinflusst das experimentelle antivirale Medikament Remdesivir, das derzeit klinische Studien zur Behandlung von COVID-19 durchläuft, ein virales Protein, das RNA kopiert, und dann wird der Prozess des Kopierens des Genoms unterbrochen. Andere virale Proteaseproteine werden benötigt, um virale Proteine freizusetzen, die zu einem langen Strang verbunden sind, damit sie sich ablösen und dem Virus helfen können, sich selbst zu replizieren. Und einige Proteine helfen, die innere Auskleidung der menschlichen Zelle zu verändern. Dort entstehen Blasen, die sich in kleine Virenfabriken verwandeln. "Der Replikationsmechanismus sitzt auf der Hülle und beginnt dann plötzlich, Tonnen viraler RNA zu produzieren, und zwar immer wieder", sagte mir Matthew Frieman, Virologe an der School of Medicine der University of Maryland.
Zusätzlich zu den Proteinen, die dem Virus helfen, sich selbst zu replizieren, und den Spike-Proteinen, aus denen die äußere Kapsel des Coronavirus besteht, verfügt SARS-CoV-2 über eine Reihe sehr mysteriöser "akzessorischer Proteine", die für dieses Virus einzigartig und einzigartig sind. Wenn wir verstehen, wofür diese akzessorischen Proteine bestimmt sind, können Wissenschaftler andere Wege entdecken, wie SARS-CoV-2 mit der menschlichen Zelle interagiert, sagte Freeman. Es ist möglich, dass akzessorische Proteine dem Virus helfen, die natürliche antivirale Abwehr der menschlichen Zelle zu umgehen. In diesem Fall ist dies ein weiteres potenzielles Ziel für das Medikament. "Wenn Sie diesen Prozess unterbrechen", sagte Freeman, "können Sie der Zelle helfen, das Virus zu unterdrücken."
Damit das Immunsystem nicht versagt
Am wahrscheinlichsten sind antivirale Medikamente in den frühen Stadien der Infektion am wirksamsten, wenn das Virus nur wenige Zellen infiziert und nur wenige Kopien von sich selbst angefertigt hat. "Wenn antivirale Medikamente zu spät verabreicht werden, besteht das Risiko, dass die Immunkomponente zu diesem Zeitpunkt bereits gebrochen ist", sagt Ott. Im speziellen Fall von COVID-19 erleiden Patienten, die schwer krank und unheilbar werden, den sogenannten Zytokinsturm, wenn die Krankheit eine heftige und unkontrollierte Immunantwort auslöst. Dies ist unnatürlich, aber ein Zytokinsturm kann die Lunge weiter beeinträchtigen, manchmal sehr ernst, da sich dadurch Flüssigkeit im Gewebe ansammelt. Stephen Gottschalk, Immunologe am St. Jude Children's Research Hospital, spricht darüber. Auf diese Weise,Eine andere Möglichkeit, COVID-19 zu bekämpfen, besteht darin, auf die Immunantwort und nicht auf das Virus selbst abzuzielen.
Ein Zytokinsturm tritt nicht nur bei COVID-19 und anderen Infektionskrankheiten auf. Es ist möglich bei Patienten mit Erbkrankheiten, mit Autoimmunerkrankungen, bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben. Diese Medikamente, die das Immunsystem bei solchen Patienten beruhigen, werden jetzt neu ausgerichtet, um COVID-19 durch klinische Studien zu bekämpfen. Der Rheumatologe Randy Cron von der Universität Alabama plant kleine Studien mit dem Immunsuppressivum Anakinra, das derzeit zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt wird. Andere im Handel erhältliche Medikamente wie Tocilizumab und Ruxolitinib, die zur Behandlung von Arthritis und Knochenmark entwickelt wurden, werden ebenfalls neu verwendet. Die Bekämpfung einer Virusinfektion durch Unterdrückung des Immunsystems ist recht problematisch.weil der Patient gleichzeitig das Virus los sein muss.
Laut Crohn zeigen Statistiken zur COVID-19-Krankheit, dass der Zytokinsturm während dieser Krankheit einzigartig ist, selbst im Vergleich zu anderen Infektionen der Atemwege wie Influenza. "Es beginnt sehr schnell in der Lunge", sagt Krohn. Gleichzeitig sind andere Organe weniger betroffen. Die Biomarker eines solchen Zytokinsturms sind nicht so "schrecklich" hoch wie gewöhnlich, obwohl die Lunge stark betroffen ist. Schließlich sind COVID-19 und das Virus, das diese Krankheit verursacht, der Wissenschaft unbekannt.
Erste Forschungen zur Entwicklung von Medikamenten für COVID-19 konzentrieren sich auf die Umnutzung bestehender Medikamente, da ein Patient in einem Krankenhausbett auf diese Weise etwas schneller bekommen kann. Ärzte kennen ihre Nebenwirkungen bereits und Unternehmen wissen, wie sie hergestellt werden können. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese wiederverwendeten Medikamente ein Allheilmittel für COVID-19 sind, es sei denn, die Forscher haben unglaublich viel Glück. Diese Medikamente können jedoch einem Patienten mit einer milden Form der Krankheit helfen und ihn daran hindern, sich zu einer schweren Form zu entwickeln. Dadurch wird ein Beatmungsgerät freigegeben. „Mit der Zeit werden wir sicherlich große Erfolge erzielen, aber jetzt brauchen wir etwas, um anzufangen“, sagt Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
