Eine Gruppe amerikanischer Wissenschaftler hat herausgefunden, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs sich selbst neu programmieren und den Stoffwechsel verändern kann, um sich auf andere Gewebe und Organe auszubreiten und gegen Chemotherapie immun zu werden. Gleichzeitig fanden Forscher seine Achillesferse: Er braucht Glukose, um zu metastasieren. "Lenta.ru" spricht über die Details der Studie, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde.
Trotz erheblicher Fortschritte bei der Krebsbehandlung bleiben einige Krebsarten hochtödlich. Zum Beispiel das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, das in den Industrieländern bei der Zahl der Todesfälle durch maligne Neoplasien an zweiter Stelle steht. Seine Letalität erklärt sich aus der Tatsache, dass der Primärtumor aus verschiedenen Zellpopulationen besteht, die sich in genetischen, epigenetischen und anderen Merkmalen voneinander unterscheiden. Es ist sehr schwierig, die richtigen Medikamente zu finden: Einige Zellen sprechen möglicherweise nicht auf die Behandlung an.
Darüber hinaus finden evolutionäre Prozesse innerhalb eines Krebstumors statt, und einige Subpopulationen, die beispielsweise aufgrund von Mutationen entstehen, gewinnen einen Vorteil gegenüber anderen. Es wurde jedoch gezeigt, dass selbst voneinander verschiedene Krebszellen dieselben Treibermutationen enthalten, die das Wachstum von malignen Neoplasmen fördern. Darüber hinaus sind die überwiegende Mehrheit (wenn nicht alle) der Mutationen, die für jede Subpopulation einzigartig sind, wie sich herausstellte, "Anhalter". Das heißt, sie beeinträchtigen in keiner Weise die Fortpflanzungsfähigkeit der Zellen, sondern breiten sich aufgrund der Tatsache aus, dass sie sich in der Nähe der Treibermutation befinden.
Es stellt sich die Frage: Was führt zur Entstehung heterogener Tumoren und zur Bildung arzneimittelresistenter Metastasen? Den Forschern zufolge geht es nicht um genetische Mutationen, sondern um epigenetische Regulation. Durch die Bindung verschiedener Moleküle an die DNA werden einige Gene ausgeschaltet, während andere ihre Aktivität erhöhen. Diese Änderungen können von der Elternzelle auf die Tochter übertragen werden, die letztendlich eine Subpopulation bildet. Um herauszufinden, wie dies geschieht, untersuchten die Wissenschaftler Veränderungen im Epigenom (dem allgemeinen epigenetischen Zustand von Zellen) während der Bildung von Subpopulationen und Metastasen des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse.
Gewebeproben wurden von primären und sekundären Tumoren von fünf Patienten verwendet. Wir nahmen verschiedene Subpopulationen, einschließlich derjenigen, von der alle anderen abstammen (sie war es, die Krebs verursachte, und ihre Nachkommen fungierten als "Samen" für Metastasen). Dann wurde eine immunhistochemische Analyse durchgeführt: Unter Verwendung von markierten Antikörpern wurden an DNA gebundene Proteine (Histone) nachgewiesen, an die zwei oder drei Methylgruppen (CH3) gebunden waren. Die Methylierung ist eine der Methoden der epigenetischen Regulation, die die Genaktivität sowohl unterdrücken als auch verstärken kann. Die Wirkung hängt davon ab, welche Art von Histon und wo CH3 gebunden ist. Die Forscher waren an der Histon-H3-Methylierung an der K9-Stelle interessiert, von der gezeigt wurde, dass sie zur Hemmung des proteingebundenen Gens führt.
Leber mit Metastasen von Bauchspeicheldrüsenkrebs
Foto: Haymanj / Wikipedia
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Forscher haben den Grad der epigenetischen Veränderungen in allen Histonen H3 identifiziert, die sich in einer kompakten Region von Chromosomen befinden - Heterochromatin. Dies sind eng gefaltete Chromosomenabschnitte, in denen Gene inaktiv sind. Die Wissenschaftler interessierten sich jedoch nicht für alles Heterochromatin, sondern für seine einzelnen Regionen (Domänen) - LOCK und große hypomethylierte DNA-Blöcke. LOCKs sind normalerweise durch einen hohen Grad an H3-Methylierung gekennzeichnet, während hypomethylierte Blöcke bei Krebstumoren niedrig sind. Es stellte sich heraus, dass bei Patienten, bei denen der Tumor in Leber und Lunge metastasierte, der Grad der Histonmethylierung niedrig war. Bei den Patienten, deren Metastasen nur auf die Bauchregion beschränkt waren, blieb die Anzahl der modifizierten Histone hoch.
Dies legt nahe, dass sekundäre Tumoren aufgrund der Tatsache gebildet werden, dass einzelne Subpopulationen von malignen Zellen sich selbst neu programmieren und jene Gene aktivieren, die "still" sein sollten. Zusätzliche Analysen mit Zelllinien, die aus Metastasen und Primärtumoren von acht Patienten extrahiert wurden, bestätigten, dass die Entwicklung von Krebs mit einer globalen Umstrukturierung des Epigenoms verbunden ist.
Mikroskopische Aufnahme eines duktalen Pankreas-Adenokarzinoms
Bild: KGH / Wikipedia
Veränderungen wurden auch in Euchromatin gefunden, einer aktiven und nicht kompakten Region des Genoms. Einige der hier gefundenen Gene werden aufgrund der Anreicherung von Methylgruppen an der K36-Stelle in den Histonen H3 aktiviert. Andere hingegen wurden aufgrund eines Abfalls der K36-Methylierung unterdrückt.
Wissenschaftler analysierten, welche Gene von epigenetischen Veränderungen betroffen waren, um herauszufinden, ob die Neuprogrammierung wirklich mit der Aggressivität der Tumoren zusammenhängt. Es wurde festgestellt, dass in der LOCK-Region, wenn der Methylierungsgrad sinkt, Gene aktiviert werden, die mit der Aktivität der Oxidoreduktase assoziiert sind. Dieses Enzym ist ein Antioxidans und entgiftet reaktive Sauerstoffspezies, wodurch Zellen gegen oxidativen Stress resistent werden. Gene, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, werden in Euchromatin aktiviert und Tumore werden resistent gegen Chemotherapie.
Wie kann man das Wachstum von Pankreastumoren hemmen? Es wurde festgestellt, dass metastatische Zellen viel Glukose absorbieren, was die Synthese verschiedener Substanzen verbessert und auch die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies schwächt, die zur Unterdrückung des Krebswachstums beitragen. Darüber hinaus ist der Pentosephosphatweg (ein alternativer Weg der Glucoseoxidation) mit einer epigenetischen Regulation verbunden, die das Tumorwachstum fördert. Es kann ein potenzielles Ziel für Medikamente sein, die Metastasen des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse verhindern.
Alexander Enikeev
